C’est à partir de 1826 que les pierres d’un enseignement par les religieux sont posées à Cette. Le maire de la ville entame en effet les premières démarches et autorise, par un arrêté municipal du 5 décembre 1826, l’installation des Frères des Écoles Chrétiennes dans un local, qu’ils achètent, rue du Saint-Sacrement – actuelle rue Pascale – afin d’y enseigner à la jeunesse de la ville. La ville compte alors une dizaine de milliers d’habitants. Des crédits supplémentaires de la Préfecture sont ajoutés à ceux de la Municipalité et l’ouverture de 2 classes peut avoir lieu à la fin de l’année 1828. Une messe, célébrée en l’église Saint Louis, est suivie d’une procession et de la bénédiction du local de la rue du Saint-Sacrement.

En juin 1835, les Frères ouvrent une troisième classe, puis une quatrième l’année qui suit et enfin une cinquième classe en avril 1838. L’instruction dispensées par les Frères est, à ce moment-là, réservée aux garçons de familles défavorisées. Forts de leur succès, ils ouvrent une deuxième école – l’école Saint Pierre – en 1840. Cinq ans plus tard, les deux établissements comptent 630 élèves.

En 1849 cependant, des divergences politiques obligent les neuf Frères enseignants à quitter la ville. Ils sont remplacés, de manière provisoire, par des maîtres laïcs. Un mécontentement s’installe et une pétition est signée. Mais il faut attendre 1864 pour qu’un rapport, missionné par l’Instruction publique, demande aux Frères de revenir à Cette assurer leurs missions pédagogiques. Peu de temps après, leur enseignement devient entièrement gratuit et la Municipalité prend à sa charge le salaire des Frères.

Le retour des Frères des Ecoles Chrétiennes permet un nouvel essor et de nouvelles infrastructures sont aménagées afin de répondre à la demande. En 1872, l’école est agrandie de 2 300m2 – sur son emplacement actuel – près du Château d’Eau. La chapelle est aménagée et bénie dans les deux années qui suivent. Enfin, en 1877, un dortoir est créé.

La loi de séparation des Églises et de l’État de 1905 remet en cause le statut de l’école Saint Joseph qui est fermée l’année suivante bien que 400 familles y aient leurs enfants inscrits. Il faut attendre 1911 pour que les Frères Marianistes reprennent la direction de l’établissement, en accord avec la Mairie. L’école rouvre ses portes en 1912. La Première Guerre mondiale réduit l’activité scolaire de l’établissement dont une partie des bâtiments est réquisitionnée pour servir d’hôpital militaire et proposer en ce sens 102 lits. L’entre-deux-guerres voit les effectifs de l’établissement revenir au niveau de ceux du tout début du siècle jusqu’à atteindre environ 300 élèves en 1942. En novembre 1942, la ville de Sète est occupée par l’armée allemande. L’insécurité et les restrictions poussent les professeurs, quelques mois plus tard, à s’installer avec 75 élèves à Ardouane, près de Saint-Pons-de-Thomières, afin de poursuivre leur instruction. Le 21 août 1944, la ville de Sète est libérée. C’est en septembre que les élèves et leurs professeurs reviennent d’Ardouane. Les locaux de l’école ont été occupés par l’armée allemande et les dégradations subies entraînent une remise en état coûteuse. Un dossier est monté pour obtenir des réparations mais la demande est refusée. L’école reprend toutefois ses activités avec 97 élèves.

L’après-guerre multiplie les difficultés pour l’établissement mais il continue d’avancer malgré des vents parfois contraires. Ainsi, la mixité est établie au second cycle en 1965. Auront lieu la même année les premières vacances linguistiques en Angleterre, une vraie nouveauté dans l’Académie de Montpellier ! A la rentrée de 1977, Pierre GARDES devient le premier directeur laïc de l’établissement et un contrat d’association est signé avec l’Etat. La mixité est également instaurée pour le premier cycle. C’est en 1980 que l’école primaire est transférée, créant ainsi l’entité « Collège et Lycée Saint Joseph ». L’année d’après, un cycle technique court voit le jour, il deviendra par la suite lycée professionnel. En 1990, l’internat ferme pour laisser place au CDI et un étage supplémentaire est construit au bâtiment qui donne sur la rue Tissier Pons. La série technologique STT, puis STG et désormais STMG est amorcée huit ans plus tard. L’évolution croissante des effectifs pousse à la construction puis à l’ouverture, en 2004, d’une annexe, rue Doumet, qui accueille les lycéens des filières technique et professionnelle. C’est à cette même époque qu’intervient la visite de Sœur Emmanuelle. Elle est le point de départ de l’ALEC – S, l’association créée au sein de l’établissement par quelques élèves et leurs professeurs dans l’optique de poser les pierres à l’édifice d’un monde meilleur. Plusieurs actions sont régulièrement menées afin d’apporter une aide financière à divers projets au Mali, au Népal, à Lamalou-les-Bains, etc. En 2010, l’établissement ouvre une formation d’enseignement supérieur : le BTS Commerce International, qui est installé à l’annexe de la rue Doumet. La cinquantaine d’étudiants rejoint alors les 900 – environ – collégiens et lycéens de Saint Joseph.